Filha de um advogado, caçula de quatro filhos, ainda na infância conheceu Truman Capote;
Em 1945, iniciou o curso de Direito na Universidade do Alabama. Durante a faculdade, publicou textos nas revistas literárias da instituição;
Durante a vida universitária, escreveu contos e outras obras sobre injustiça racial, um tópico raramente abordado nas universidades da época. Em 1950, foi morar em Nova York onde trabalhou no setor de reservas da companhia aérea British Overseas Airways Corporation. Durante esse período, começou a escrever uma coletânea de ensaios e contos sobre as pessoas que viviam em Monroeville. Com a esperança de ter seu trabalho publicado, enviou seus escritos a um agente literário em 1957, sob a recomendação de Capote. Um editor da J.B. Lippincott aconselhou Harper Lee a deixar seu emprego na companhia aérea e concentrar-se somente na escrita. Por um ano ela conseguiu escrever sem interrupção graças à doações de amigos;
Passou dois anos e meio escrevendo e, (após ter jogado o manuscrito pela janela) em 1960 finalmente publicou "O Sol é para Todos";
No início, o título do livro era "Atticus", mas ela optou por trocar seu nome a fim de que o título mostrasse que a história ia além do retrato de apenas um personagem. A equipe editorial da Lippincott alertou Lee de que ela provavelmente só venderia alguns cópias. O personagem Dill foi inspirado em Truman Capote;
Em 1959, viajou com Truman Capote para o Kansas para ajudá-lo nas pesquisas de "A Sangue Frio";
Em 1961, "O Sol é para Todos" venceu o Prêmio Pulitzer e se converteu imediatamente em um clássico da literatura moderna americana. Vendeu mais de 40 milhões de cópias no mundo todo e foi traduzido para mais de 40 línguas. Também inspirou um filme, estrelado por Gregory Peck, que venceu o Oscar de 1963 nas categorias melhor ator, melhor roteiro adaptado e melhor direção de arte;
Recentemente, 55 anos depois, a editora Harper Collins anunciou a sequência de "O Sol é para Todos". Intitulado "Go Set a Watchman", o livro está previsto para chegar às prateleiras das livrarias nos Estados Unidos ainda em 2015. A obra, desaparecida, foi escrita nos anos 50, antes da publicação de “O Sol É Para Todos”, mas a história, com os mesmos personagens, ocorre posteriormente;
Autoridades dos Alabama, nos EUA, estão investigando a publicação do novo livro, depois que amigos da autora e críticos de literatura questionaram o anúncio. O livro teria sido encontrado pela advogada de Harper Lee. A escritora atualmente vive num lar para idosos e em 2007 teve um AVC que a deixou muito debilitada. As autoridades querem saber se há algum tipo de proveito em relação à autora.
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